Unameta-analisi di dati di studi di fase III pubblicataoggi sulJournal of Clinical Oncology conferma quanto già emerso con i precedenti dati e dimostra che la terapia di mantenimento conlenalidomideritarda la progressione della malattia mantenendo la risposta terapeutica nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali.
La terapia di mantenimento con lenalidomideha prolungato in modo significativo la sopravvivenza globale riducendo il rischio di decesso del 25% rispetto a placebo/sola osservazione; non sono stati individuati nuovi segnali di sicurezza.
Lenalidomidepuò ora essere considerato standard di cura per la terapia di mantenimento post-trapianto.
Boudry, Svizzera, 26 luglio 2017 – Celgene International Sàrl, una filiale interamente controllata da Celgene Corporation (NASDAQ: CELG), ha annunciato oggi che è stata pubblicata sul Journal of Clinical Oncologyuna meta-analisi di dati combinati di studi di fase III, attribuendo lo stato di “Rapid Communication”perché considerata meritevole di una rapida diffusione. La meta-analisi mostra un beneficio significativo in termini di sopravvivenza globale (OS) nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi trattati con la terapia di mantenimento con Revlimid® (lenalidomide) dopo il trapianto autologo di cellule staminali (ASCT). La meta-analisi ha accorpato i dati di studi di fase III condotti dalCancer and Leukemia Group B (CALGB) con il supporto del National Cancer Institute statunitense(NCI),dell’Intergroupe Francophone du Myélome (IFM) e del Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’Adulto (GIMEMA). Autori dell’articolo peer-reviewedsono Philip McCarthy delRoswell Park Cancer Institute, New York, USAe i suoi colleghi. Philip McCarthy è stato inoltre lead investigatordello studio CALGB.
Nel mese di febbraio 2017, lenalidomideè stato approvato in Europa come terapia di mantenimento dopo ASCT dalla Commissione Europeasulla base dei dati ottenuti negli studi CALGB e IFM. «Questiimportanti dati confermanole informazioni a supporto della recente approvazione della nuova indicazione di lenalidomide come terapia di mantenimento nei pazienti sottoposti al trapianto. La remissione e il controllo a lungo termine della malattia sono gli obiettivi fondamentali del trattamento di pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi. In questo contesto, lenalidomide ha dimostrato di ritardare la progressione della malattia, prolungare il tempo alla somministrazione della successiva linea di trattamento e, in ultima analisi, prolungare la sopravvivenza. Può essere ora considerato come lo standard di cura per questi pazienti»affermaMichel Attal, Direttore Esecutivo dell’Institut Universitaire du Cancer Toulouse Oncopole e Institut Claudius Regaud(Francia) e autore senior dell’articolo.
La meta-analisiha combinato i dati di 1208 pazienti conmieloma multiplo di nuova diagnosi elegibili a trapianto arruolati in tre studi di fase III, randomizzati, controllati (CALGB 100104, IFM 2005-02, GIMEMA RVMM-PI-209), e ha dimostrato la superiorità della terapia di mantenimento con lenalidomide (n=605) rispetto a placebo o a nessuna terapia di mantenimento (n=603).
Ad un follow-up mediano di 79,5 mesiper tutti i pazienti sopravviventi, la OS mediana non era stata raggiunta per il gruppo trattato con la terapia di mantenimento conlenalidomiderispetto a 86,0 mesiper il gruppo di controllo(HR, 0,75; IC 95%, 0,63-0,90; p=0,001) – equivalente ad una riduzione del 25% del rischio di decesso con la terapia di mantenimento conlenalidomiderispetto a quanto osservato nel gruppo di controllo. Il tasso di sopravvivenza a 7 anni è stato del 62% con la terapia di mantenimento conlenalidomide rispetto al 50% del gruppo di controllo.L’analisi ha utilizzato un cut-off dei dati al 1 marzo 2015; è stata inoltre riportata una successiva analisi esplorativa nella pubblicazione utilizzando uncut-offdei dati del 2016 (mediana 88,8 mesi di follow-uptra i pazienti sopravviventi) dimostrando una OS mediana di 111 mesi con la terapia di mantenimento conlenalidomideversus 86,9 mesi nel gruppo di controllo.
Il beneficio in termini di PFSprecedentemente osservato nei singoli studi è stato confermato nella meta-analisi.La PFS mediana è stata di 52,8 mesi per il gruppo trattato conlenalidomidee di 23,5 mesi per il gruppo di controllo, con una riduzione del rischio di progressione o decesso del 52% con la terapia di mantenimento con lenalidomiderispetto al gruppo di controllo (HR, 0,48; IC 95%, 0,41-0,55). Analogamente, l’endpoint esplorativo PFS2, definito come il tempo dalla randomizzazione alla seconda progressione o decesso, ha inoltre mostrato un beneficio con la terapia di mantenimento con lenalidomide: la PFS2 mediana è stata pari a 73,3 mesi con la terapia di mantenimento con lenalidomiderispetto a 56,7 mesi nel gruppo di controllo (HR, 0,72; IC 95%, 0,62-0,84)con una riduzione del rischio di PFS2 (progressione sulla seconda linea di trattamento o decesso)del 28% con la terapia di mantenimento con lenalidomiderispetto al gruppo di controllo. Il tempo mediano al trattamento di seconda linea anti-mieloma è stato inoltre prolungato con la terapia di mantenimento con lenalidomide(60,6 mesi) rispetto al gruppo di controllo(32,4 mesi) (HR, 0,57; IC 95%, 0,49-0,66).
Gli eventi avversi occorsi durante il trattamento (TEAE) sono stati analizzati per gli studi CALGB e IFM ma non per lo studio GIMEMA per indisponibilità dei dati. I tassi di interruzione del trattamento dovuta ai TEAE sono stati pari al 29,1% conlenalidomidee al 12,2% nel gruppo di controllo. Gli eventi avversi più comunemente riportati con la terapia di mantenimento sono stati di tipo ematologico e hanno incluso neutropenia e trombocitopenia. Le infezioni sono state gli eventi avversi non ematologici riferiti con maggiore frequenza. Se, da un lato, i tassi di incidenza di secondi tumori primari (SPM) sono risultati superiori con la terapia di mantenimento con lenalidomiderispetto al Gruppo di controllo (5.3% conlenalidomidevs. 0,8% nel gruppo di controllo prima della progressione di malattia; 6,1% vs. 2,8% prima e dopo la progressione di malattia), nel complesso, il rischio di decesso dovuto a progressione del mieloma multiplo è rimasto superiore a quello dovuto allo sviluppo di un secondo tumore primario.
LaEuropean Society for Clinical Oncology(ESMO) ha riportato i dati di questa meta-analisi nelle Linee Guida di Pratica Clinica 2017per il trattamento del mieloma multiplo, sottolineando i benefici in termini di OS della terapia di mantenimento con lenalidomidedopoASCT.[i]
Come afferma Jean-Yves Chatelan, Amministratore Delegato di Celgene Italia:«Il mieloma multiplo è una malattia devastante. Da quando lenalidomideè statoper la prima volta approvato in Europa nel 2007 per il trattamento del mieloma multiplo, non abbiamo mai smesso di collaborare con la comunità medica per fare in modo che ogni paziente che possa trarre beneficio da questo farmaco, possa realmente farlo sia che si tratti di pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi che di pazienti con recidiva o sottoposti o meno a trapianto. Ogni nuovo studio o analisi rafforza le nostre conoscenze aiutandoci a rendere questa malattia inguaribileuna malattia gestibile».
Lenalidomide è approvato nell’ambito del trattamento del mieloma multiplo. Oltre alla recente approvazione della Commissione Europea per la terapia di mantenimento dopo ASCT,è stato inoltre approvato negli Stati Uniti in questa indicazione dall’agenzia statunitense Food and Drug Administration (FDA).È l’unica terapia approvata per questa indicazione.
Lo studio CALGB 100104
CALGB 100104 è stato uno studio multicentrico, di fase III, randomizzato, controllato, in doppio cieco condotto presso 47 centri negli Stati Uniti. Complessivamente, 460 pazienti, di età compresa tra 18 e 70 anni, con mieloma multiplo di nuova diagnosi che avevano ottenuto una malattia stabile o una risposta migliore a 100 giorni dopo trapianto autologo di cellule staminali sono stati randomizzati a ricevere una terapia di mantenimento con lenalidomide (10 mg/die per 3 mesi, successivamente 15 mg/die) o placebo fino a progressione di malattia, comparsa di effetti collaterali intollerabili o decesso.
Lo studio IFM 2005-02
IFM 2005-02 è stato uno studio multicentrico, di fase III, controllato, in doppio cieco, condotto presso 77 centri in 3 Paesi in Europa. Complessivamente, 614 pazienti, di età inferiore a 65 anni, con mieloma multiplo di nuova diagnosi senza segni di progressione di malattia a 6 mesi dopo trapianto autologo di cellule staminali sono stati randomizzati a ricevere un regime di consolidamento di 2 mesi costituito da lenalidomide in monoterapia, 25 mg/die 21/28 giorni, seguito da terapia di mantenimento con lenalidomide (10 mg/die per 3 mesi, in seguito 15 mg/die) o placebo fino a progressione di malattia, comparsa di effetti collaterali intollerabili o decesso.
Lo studioGIMEMA RVMM-PI-209
GIMEMA RVMM-PI-209 è stato uno studio di fase III, multicentrico, in aperto, fattoriale 2 x 2, controllato condotto dalla Fondazione Neoplasie Sangue Onlus (FO.NE.SA Onlus), un gruppo cooperativo indipendente con sede in Italia, su pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi in Italia e in Israele. Obiettivo primario dello studio era determinare la sicurezza e l’efficacia del regime di associazione melfalan-prednisone-lenalidomideversus melfalan ad alte dosi,dopo terapia di induzione con il regime standard a base di lenalidomide/desametasone seguita da trapianto autologo di cellule staminali nel prolungare la sopravvivenza libera da progressione (endpoint primario). Obiettivo secondario era valutare l’efficacia e la sicurezza dilenalidomidecome terapia di mantenimento.
Informazioni relative alenalidomide
Lenalidomidein regime terapeutico di associazione è approvato in Europa, negli Stati Uniti, in Giappone e in circa altri 25 Paesi per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo non precedentemente trattato che non sono eleggibili al trapianto. Lenalidomidecome monoterapia è inoltre approvato in Europaenegli Stati Uniticome terapia di mantenimento di pazienti adulti con mieloma multiplo non precedentemente trattato sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali. Lenalidomidein associazione a desametasone, è inoltre approvato in circa 70 Paesi in Europa, Americhe, Medio-Oriente e Asia per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo sottoposti ad almeno una precedente terapia e, in Australia e Nuova Zelanda, in associazione a desametasone per il trattamento di pazienti la cui malattia ha progredito dopo un primo trattamento.
Lenalidomide è inoltre approvato negli Stati Uniti, Canada, Svizzera, Australia, Nuova Zelanda e in diversi Paesi dell’America Latina, nonché in Malesia e in Israele per il trattamento di pazienti con anemia trasfusione-dipendente dovuta a sindrome mielodisplastica a rischio basso o intermedio-1 associata a delezione 5q, in presenza o meno di altre anomalie citogenetiche, e in Europa per il trattamento di pazienti con anemia trasfusione-dipendente dovuta a una sindrome mielodisplastica a rischio basso o intermedio-1
associata a delezione 5q isolata nel caso in cui le altre opzioni terapeutiche si siano rivelate insufficienti o non adeguate.
Lenalidomide è inoltre approvato in Europa e negli Stati Uniti per il trattamento di pazienti con linfoma mantellare (MCL) recidivato o con progressione di malattia dopo due precedenti trattamenti, di cui uno comprendente bortezomib. In Svizzera, lenalidomideè indicato per il trattamento di pazienti con linfoma mantellare recidivato o refrattario dopo una precedente terapia comprendente bortezomib e chemioterapia/rituximab.
Lenalidomide non è indicato e non è raccomandato per il trattamento di pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) al di fuori di studi clinici controllati.
Ulterioriimportanti informazioni di sicurezza tratte dalla documentazione approvata in Europa
Controindicazioni
Lenalidomide è controindicato nei pazienti con nota ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti contenuti nella formulazione.
Lenalidomide è controindicato durante la gravidanza e nelle donne potenzialmente fertili a meno che non siano rispettate le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza.
Avvertenze e precauzioni
Gravidanza: le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza devono essere soddisfatte per tutte le pazienti, a meno che non vi siano prove certe che la paziente non è in grado di concepire.
Disturbi cardiovascolari: i pazienti con noti fattori di rischio per infarto del miocardio o tromboembolismo devono essere attentamente monitorati.
Neutropenia e trombocitopenia: si deve eseguire una conta completa delle cellule ematiche una volta alla settimana durante le prime 8 settimane di trattamento e, successivamente, una volta al mese al fine di monitorare l’eventuale comparsa di citopenia. Può rendersi necessaria una riduzione della dose.
Infezione con o senza neutropenia: tutti i pazienti devono essere informati di contattare immediatamente il medico alla comparsa dei primi segni di infezione.
Insufficienza renale: nei pazienti con insufficienza renale è consigliabile un monitoraggio della funzionalità renale.
Disturbi della tiroide: prima di iniziare il trattamento, si raccomanda un controllo ottimale delle comorbidità che influenzano la funzionalità tiroidea. Si raccomanda di monitorare la funzionalità tiroidea al basale e durante il trattamento.
Sindrome da lisi tumorale: si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti con massa tumorale elevata prima del trattamento e di adottare le precauzioni appropriate.
Reazioni allergiche: i pazienti che hanno avuto precedenti reazioni allergiche durante il trattamento con talidomide dovranno essere attentamente monitorati.
Gravi reazioni cutanee: il trattamento con lenalidomide deve essere interrotto in caso di rash esfoliativo o bolloso, o in caso di sospetta sindrome di Stevens-Johnson (SJS) o necrolisi epidermica tossica, e non deve essere ripreso dopo la sospensione avvenuta a causa di queste reazioni. L’interruzione o la sospensione di lenalidomide deve essere presa in considerazione in caso di altre forme di reazioni cutanee a seconda della loro gravità. I pazienti con un’anamnesi precedente di rash in forma grave associata al trattamento con talidomide non devono ricevere lenalidomide.
Intolleranza al lattosio: i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Secondi tumori primari (SPM): il rischio di comparsa di SPM ematologici deve essere tenuto in considerazione prima di iniziare il trattamento con lenalidomide impiegato in associazione a melfalan o subito dopo melfalan ad alte dosi e trapianto autologo di cellule staminali (ASCT). I medici devono valutare attentamente i pazienti prima e durante il trattamento, utilizzando lo screening oncologico standard per la comparsa di SPM e attuare il trattamento secondo le indicazioni.
Patologie epatiche: devono essere effettuati aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza renale. Si raccomanda di monitorare la funzionalità epatica, in particolare in caso di precedente o concomitante infezione epatica virale oppure quando lenalidomide è somministrata in combinazione con medicinali noti per essere associati a disfunzione epatica.
Pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi: nei pazienti deve essere attentamente valutata la capacità di tollerare lenalidomidein associazione, tenendo in considerazione età, stadio III secondo l’ISS, ECOG PS≤2 o CLcr<60 mL/min.
Cataratta: si raccomanda un monitoraggio periodico della capacità visiva.
Riassunto del profilo di sicurezza nel mieloma multiplo
Mieloma multiplo di nuova diagnosi in pazienti sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) e trattati con la terapia di mantenimento con lenalidomide:
- Le reazioni avverse serie riferite con maggiore frequenza (≥5%) con la terapia di mantenimento con lenalidomide rispetto al placebo sono state polmonite (10,6%) e infezione polmonare (9,4%)
- Le reazioni averse osservate con maggiore frequenza con la terapia di mantenimento con lenalidomide rispetto a placebo sono state neutropenia (79,0%), trombocitopenia (72,3%), diarrea (54,5%), bronchite (47,4%), nasofaringite (34,8%), spasmi muscolari (33,4%), leucopenia (31,7%), rash (31,7%), astenia (29,7%), tosse (27,3%), infezione del tratto respiratorio superiore (26,8%), affaticamento (22,8%), gastroenterite (22,5%), anemia (21,0%) e piressia (20,5%%).
Mieloma multiplo di nuova diagnosi in pazienti non candidati al trapianto trattati con lenalidomide in associazione a desametasone a basse dosi:
- Le reazioni avverse serie riferite con maggiore frequenza (≥5%) con lenalidomide in associazione a desametasone a basse dosi (Rd e Rd18) rispetto al trattamento con melfalan, prednisone e talidomide (MPT) sono state: polmonite (9,8%) e insufficienza renale (anche acuta) (6,3%).
- Le reazioni averse osservate con maggiore frequenza con Rd o Rd18 rispetto a MPT sono state: diarrea (45,5%), affaticamento (32,8%), mal di schiena (32,0%), astenia (28,2%), insonnia (27,6%), rash (24,3%), riduzione dell’appetito (23,1%), tosse (22,7%), piressia (21,4%) e spasmi muscolari (20,5%).
Mieloma multiplo di nuova diagnosi in pazienti non candidati al trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) trattati con lenalidomide in associazione a melfalan e prednisone:
- Le reazioni avverse serie riferite con maggiore frequenza (≥5%) con melfalan, prednisone, e lenalidomide seguito dalla terapia di mantenimento con lenalidomide (MPR+R) o melfalan, prednisone e lenalidomideseguito da placebo (MPR+p) rispetto a melfalan, prednisone e placebo seguito da placebo (MPp+p) sono state: neutropenia febbrile (6,0%) e anemia (5,3%).
- Le reazioni avverse osservate con maggiore frequenza con MPR+R o MPR+p rispetto a MPp+p sono state: neutropenia (83,3%), anemia (70,7%), trombocitopenia (70,0%), leucopenia (38,8%), costipazione (34,0%), diarrea (33,3%), rash (28,9%), piressia (27,0%), edema periferico (25,0%), tosse (24,0%), diminuzione dell’appetito (23,7%) e astenia (22,0%).
Pazienti con mieloma multiplo trattati con almeno una terapia precedente:
- Le reazioni avverse più serie osservate con maggiore frequenza con lenalidomide e desametasone rispetto a placebo e desametasone in combinazione sono state: tromboembolismo (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) e neutropenia di grado 4.
- Le reazioni avverse osservate che si sono verificate con maggiore frequenza con lenalidomide e desametasone rispetto a placebo e desametasone in studi clinici combinati sul mieloma multiplo (MM-009 e MM-010) sono state: affaticamento (43,9%), neutropenia (42,2%), costipazione (40,5%), diarrea (38,5%), crampi muscolari (33,4%), anemia (31,4%), trombocitopenia (21,5%) e rash (21,2%).
Popolazioni speciali
Popolazione pediatrica: lenalidomide non deve essere utilizzato in bambini e adolescenti di età compresa tra 0 e 18 anni.
Pazienti anziani con mieloma multiplo di nuova diagnosi: nei pazienti di età superiore a 75 anni trattati con lenalidomide in associazione a desametasone, la dose iniziale di desametasone è di 20 mg/giorno ai Giorni 1, 8, 15 e 22 di ciascun ciclo di trattamento di 28 giorni. Non è proposto alcun aggiustamento della dose per i pazienti di età superiore a 75 anni trattati con lenalidomide in associazione a melfalan e prednisone.
Pazienti anziani con mieloma multiplo trattati con almeno una precedente terapia: è necessario prestare particolare attenzione alla scelta del dosaggio ed è consigliabile un monitoraggio della funzionalità renale.
Pazienti con insufficienza renale: è necessario prestare particolare attenzione alla scelta del dosaggio ed è consigliabile un monitoraggio della funzionalità renale. Nei pazienti con lieve insufficienza renale e mieloma multiplo non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con moderata o grave insufficienza renale o con malattia renale allo stadio finale, all’inizio della terapia e nel corso dell’intero trattamento, si raccomandano aggiustamenti della dose.
Pazienti con insufficienza epatica: lenalidomide non è stato formalmente studiato in pazienti con funzionalità epatica alterata e non vi sono specifiche raccomandazioni di dosaggio.
Consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per avere tutte le informazioni relative alla prescrizione (Indicazioni UE).
Informazioni su Celgene
Celgene International Sàrl, con sede a Boudry, Svizzera, è una filiale interamente controllata da Celgene Corporation e la sua sede internazionale. Celgene Corporation, con sede a Summit, New Jersey, è un gruppo farmaceutico integrato globale impegnato principalmente nella ricerca, nello sviluppo e nella commercializzazione di terapie innovative per il trattamento delle neoplasie e delle patologie infiammatorie attraverso soluzioni di prossima generazione per l’omeostasi proteica, l’immuno-oncologia, l’epigenetica,l’immunologia e la neuroinfiammazione. Per ulteriori informazioni, visitare il sito Celgene. Celgene sui Social Media: @Celgene, Pinterest, LinkedIn, FaceBook eYouTube.
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Il presente comunicato stampa contiene alcune dichiarazioni generiche aventi carattere di previsione. Tali dichiarazioni, che possono essere identificate da termini quali “attendersi”, “prevedere”, “ritenere”, “intendere”, “stimare”, “pianificare”, “prospettiva” e simili, si basano sui piani, sulle stime, sulle ipotesi e sulle proiezioni correnti della direzione e si riferiscono solo al momento in cui vengono rilasciate. La Società non è tenuta ad aggiornarle alla luce di nuove informazioni o in vista di eventi futuri, salvo nei casi prescritti dalla legge. Le dichiarazioni previsionali comportano rischi e fattori di incertezza, la maggior parte dei quali è difficile da prevedere ed esula generalmente dal controllo della Società. I risultati o gli esiti effettivi potrebbero essere sostanzialmente diversi da quelli previsti dalle presenti dichiarazioni previsionali a causa di una serie di fattori, discussi per la maggior parte in dettaglio nella Relazione annuale della Società contenuta nel Modulo 10‐K e in altre relazioni presentate alla Securities and Exchange Commission statunitense.
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